生物发酵法是未来工业化生产丙酮酸的主要发展方向

张红阳

生物医药领域

  • 2019-03-06
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丙酮酸是目前应用最多的中间体之一,可应用于化工、食品、医药等领域,其在医药领域应用最为广泛,可制备成辛可芬、异烟肼丙酮酸钙、心得静、激素诺孕烯酮、维生素B6等药品。

  摘要:药物生产需要大量的化学药品,早期这类药品主要由药企自行生产,随着技术的不断进步及分工的不断明确,这类中间体药物逐渐转向化工企业生产。医药中间体种类较多,市场需求量巨大,目前医药行业所采用的化学原料及中间体超过2000种,市场前景良好。本文将重点分析药物中间体丙酮酸的应用及生产工艺情况。

  丙酮酸又称2-氧代丙酸或乙酰基甲酸,是所有生物细胞糖代谢及体内多种物质相互转化的重要中间体之一。其化学性质较为活泼,可与氮化物、醛、卤化物等反应生成各类衍生物,包括丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、丙酮酸肌酸盐、丙酮酸钾、丙酮酸钙等。同时丙酮酸对于人体机能有着重要作用,可以参与人体蛋白质、氨基酸、糖类物质的合成代谢,因此丙酮酸被广泛应用于医药、化工、生化、食品等领域。

  丙酮酸应用较为广泛 可制备多种药物

  丙酮酸在生化领域主要可以作为脂肪族胺化物的显色剂,还可以作为动物细胞的基底培养物质,起到抗氧化的作用,提高培养细胞的成活率;在化工领域主要作为化妆品的原材料,丙酮酸乙脂可以抑制表皮中酪氨酶的形成,从而起到美白的作用,同时丙酮酸还可以制作空气清新剂、除草剂和特种材料的溶解剂等;在食品领域丙酮酸可作为添加剂,使食品产生良好的口感,同时丙酮酸类添加剂还具有一定的防腐作用,目前主要应用在果酒及饲料中。

  由于丙酮酸存在于人体中,其具有良好的生物相容性,以丙酮酸为中间体制备的药物更容易被人体吸收,且安全性较高。目前市面上已有多种丙酮酸类药物,如消炎镇痛药辛可芬、抗结核药异烟肼丙酮酸钙、镇静类药物心得静、激素诺孕烯酮、广谱驱虫剂噻苯咪唑、维生素B6等。同时丙酮酸是人体重要物质代谢合成的主要中间体,可使脂肪代谢率达到48%,因此国外厂家也使用丙酮酸钙制作减肥药品,倍受市场的推崇。未来,随着技术的不断进步,丙酮酸的应用领域也将逐渐增多。

  丙酮酸生产工艺较多 目前仍以酒石酸脱水脱羧法为主

  人们对于丙酮酸的研发较早,其生产工艺较多,目前生产丙酮酸的方法主要有酒石酸脱水脱羧法、乳酸氧化法、羟基丙醇法、酶催化法、生物发酵法等。

  酒石酸脱水脱羧法是最早的工业化生产丙酮酸的工艺,也是目前我国企业应用最多的生产工艺。该方法是在220℃下将酒石酸与硫酸氢钾混合物进行蒸馏,经过一定时间的反应后,再将馏出物进行真空精馏得到丙酮酸。这种方法操作简便,对设备要求较低,回报周期较短,同时在操作中加入导热油可降低温度,减少氧化程度,有利于丙酮酸衍生产品的加工,提高产品的附加值。其缺点是丙酮酸产率较底,产率一般在50%~55%之间,其原材料成本也较高,原料成本就达8万元每吨,同时这种方法对环境污染较为严重,随着我国环保力度的不断加强,对于排放物达标的处理成本也在不断增加。考虑到这些原因,目前我国的丙酮酸企业也在积极探索新的丙酮酸加工工艺。

  乳酸氧化法和羟基丙醇法都属于化学法的一种,乳酸氧化法是以乳酸为原料,氧化脱氢生产丙酮酸,其产率较高,但是原材料成本也较为昂贵,目前在市面上有部分应用。羟基丙醇法主要生产丙酮酸钠盐,其产率较高可达到70%左右,但是原材料羟基丙酮产量较小,原料较为紧张,其工业化生产难度较高。

  酶催化法是采用酶或微生物细胞作为催化剂,使葡萄糖或三羧酸循环的某些中间代谢产物在一定条件下转化为丙酮酸。目前国外有采用乙醇酸氧化酶催化 L-乳酸氧化生成丙酮酸,但是反应过程中会产生过氧化氢,如不及时处理,过氧化氢会将丙酮酸再次氧化成乙酸,这也增加了生产的难度。酶催化法对环境污染小、转化率较高及能源消耗较小,但是其对原材料的要求较高,底物来源较窄,同时生产加工操作难度较大,丙酮酸和底物乳酸的性质相近,分离提取较为困难,这也阻碍了这种技术的商业化应用。

  生物发酵法是丙酮酸生产工艺的发展方向

  人们对生物发酵法的研发较早,起始于20世纪50年代,但是真正取得技术上突破是在1992年,日本东丽工业株式会的研究员社选育出一系列球拟酵母菌株,这类菌株的丙酮酸产量超过50g/L,随后东丽应用这一技术实现了丙酮酸的工业化生产,产量为400吨每年,成本约为2-3万元每吨,目前日本东丽仍在使用这种技术生产丙酮酸。

  生物发酵法的主要原理是微生物代谢过程中利用葡萄糖生产丙酮酸,同时采用代谢控制育种技术切断丙酮酸的进一步代谢,最终得到大量的丙酮酸。这种技术与传统生产工艺相比成本较低,反应物质来源于自然界,对环境污染较小,同时反应底物为葡萄糖,原材料来源广泛价格较低,进一步降低了生产成本,因此近几年人们纷纷投入到对生物发酵法的研究上,这种工艺也成为未来工业化生产丙酮酸的主要发展反向。

  我国对于生物发酵法生产丙酮酸的研发较晚,与国外相比技术较为落后,目前仅有江苏常州常茂生物化工有限公司可小规模生产,但是这种技术回报率较高,也成为其他企业未来布局的主要方向。同时我国科研团队也在积极研发优化这一技术,中国科学院天津工业生物技术研究所利用先进的代谢工程技术,构建了生产丙酮酸的大肠杆菌工程菌,该类菌株以葡萄糖为碳源生产丙酮酸,底物来源较为广泛成本较低,同时具有良好的转化率。在实际生产中以5L发酵罐为基准,通过分批补料的方式,经过40小时发酵,丙酮酸产量可达到70g/L左右,转化率达到0.8g丙酮酸/g葡萄糖,优于传统的生产工艺。同时该技术还具有良好的经济效益,目前市场丙酮酸定价约为5万元/吨,该工艺生产成本约2.5万元/吨,以1000吨生产规模计算,毛利润可达2500万元/年,工业化生产前景良好。

  结语

  丙酮酸是目前应用最多的中间体之一,可应用于化工、食品、医药等领域,其在医药领域应用最为广泛,可制备成辛可芬、异烟肼丙酮酸钙、心得静、激素诺孕烯酮、维生素B6等药品。其制备工艺较为多样,包括酒石酸脱水脱羧法、乳酸氧化法、酶催化法、生物发酵法等,其中酒石酸脱水脱羧法应用较为广,生物发酵法成本低、污染小、转化率高,成为未来工业化生产丙酮酸的主要发展方向。

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