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组织工程皮肤种类及产品情况分析

发表于:2019-02-28作者: 张红阳
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  摘要:组织工程学是将生命科学和工程学相结合的新兴研究领域,主要研发人体损伤器官及组织的人工替代物,包括组织工程皮肤、组织工程血管、组织工程骨骼、组织工程角膜等。组织工程皮肤是组织工程领域里研发最早、技术最成熟、应用最广泛的产品之一。本文将重点分析组织工程皮肤的种类及代表产品情况。

  组织工程皮肤是通过组织工程在体外培养扩增大量的上皮细胞、成纤维细胞等种子细胞,再将成熟的种子细胞复合到支架材料上,通过细胞与支架相互作用,构建出的用于修复、维护和改善损伤皮肤组织功能和形态的生物替代物。按照其材料构成的不同可分为种子细胞和支架材料体外三维构建培养的组织工程皮肤、细胞组成的组织工程皮肤、支架材料构成的组织工程皮肤。

  种子细胞和支架材料体外三维构建培养组织工程皮肤产品种类较多

  由种子细胞和支架材料体外三维构建培养组织工程皮肤是研发最早的产品,经过多年的发展,其产品种类相对较多。按照产品的组成结构主要可以分为组织工程化复合皮肤、组织工程化表皮和组织工程化真皮。具体产品、应用及性能详见表1。

表1 种子细胞和支架材料体外三维构建培养的组织工程皮肤产品种类及性能

(资料来源:《中国科学》)

  组织工程化复合皮肤是目前最为成熟的产品之一,其主要产品为美国Organogenesis公司生产的Apligraf人工皮肤。制备过程主要包括胶原提取、细胞库建立和皮片构建,该产品主要是以新生儿的细胞培养成具有一定活性的表皮细胞和成纤维细胞建立细胞库,以从牛皮上提取的纯化Ⅰ型胶原蛋白为支架材料,再从细胞库中选取适合的种子细胞结合支架材料在体外三维构建成组织皮肤。组织工程化复合皮肤并不是永久性替代皮肤,其主要作用是封闭皮肤创面,然后皮片内的细胞成分和细胞基质分泌大量的成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、血小板来源生长因子等物质,加速创面的愈合刺激自体皮肤组织再生和上皮化,从而达到治疗的目的。我国对于组织工程皮肤的研究较晚,目前国产性能较好的组织工程化复合皮肤仅有陕西艾尔肤组织工程有限公司的安体肤。安体肤的制备工艺与Apligraf类似,都是采用成纤维细胞接种于牛胶原凝胶中,最终制备成人工皮肤,目前该产品在我国的临床治疗上也有了一定的应用。

  组织工程化表皮一般不需要建立细胞库,且种子细胞多为自体的表皮细胞。主要产品为意大利的LaserSkin人工皮肤,主要取自体的表皮细胞经过培养后与激光打孔的透明质酸膜复合而成,这种材料有利于表皮细胞的的快速进入,促进成纤维细胞和表皮细胞增殖和迁移,与其他人工皮肤相比,LaserSkin可以有效降低瘢痕的增生。组织工程化真皮产品主要由美国的Advanced Tissue Sciences公司生产,这类产品以新生儿的成纤维细胞或真皮细胞为种子细胞,通过体外培养,使细胞增殖并分泌多种基质蛋白,形成真皮的各种组织包括胶原、纤维连接蛋白、生长因子等,从而生长成最终的人工真皮。这种真皮由于采用新生儿的细胞,免疫原性很低,应用后不会产生免疫排斥,恢复效果较好。

  由细胞组成的组织工程化皮肤分为细胞膜片和细胞悬液

  只由细胞组成的组织工程化皮肤一般只含自体表皮细胞,无需人工支架材料的配合使用,其成本较低,但是对细胞的培养条件较为严苛。目前该类型产品主要包括细胞膜片和细胞悬液两种,其中细胞膜片产品应用更广,且技术更为成熟。具体产品种类、应用性能详见表2。

表2 由细胞组成的组织工程皮肤产品种类及性能

(资料来源:《中国科学》)

  细胞膜片人工皮肤主要采用自体表皮细胞体外培养形成细胞膜片,主要产品是美国的Epicel,制备这种产品首先取患者的自体表皮进行消化处理,再以小鼠3T3 细胞为滋养层细胞对表皮细胞进行培养扩增,最终培养成50cm2左右的自体表皮移植物。由于这种技术要以小鼠的细胞为滋养层,在培养过程中可能会出现细胞残留,一旦进入人体会产生各种风险,所以在早期这种技术并不被认可,但是经过FDA(美国食品药品监督管理局)20多年的实际考察,发现其治疗效果十分良好,在2007年授予Epicel“人道主义豁免医疗器械”,也证明了这种产品的应用价值。

  由支架材料构成的组织工程皮肤主要用于表皮层

  支架结构组成的人工皮肤一般用于表皮层,起到覆盖创面、提供良好的细胞增殖环境的作用。按照材料来源不同可分为人源性材料、动物源性材料和合成材料复合动物源性材料。具体产品、应用及性能详见表3。

表3 支架材料构成的组织工程化皮肤产品种类及性能

(资料来源:《中国科学》)

  人源性支架材料主要采用人体表皮层和真皮层作为人工皮肤的制备材料,代表产品包括Alloderm和GraftJacket。Alloderm来源于新鲜尸体的表皮,通对理化作用处理再进行冷冻干燥制成最终产品,在制备过程中消除了皮肤的细胞成分,降低了移植受体的免疫排斥性,同时这种产品的组织结构与人体皮肤完全一致,应用于创面后可引导新生细胞的扩展,快速治愈创伤面。GraftJacket是一种网格状的人源性脱细胞真皮基质冻干品,主要应用于肌腱和下肢创面修复。

  动物源性皮肤支架材料产品,主要以猪小肠黏膜下层组织及猪源性胶原蛋白为原料,经冷冻干燥和脱细胞处理,去除产品内的免疫性物质,再结合各种医用材料制备成人工皮肤或医用皮肤敷料。合成材料复合动物源性材料的皮肤支架代表产品为Integra和Biobrane, Integra 是双层真皮替代物,真皮层由牛胶原蛋白、葡糖胺聚糖等材料共价交联而成,表皮层是一层薄的硅胶膜,两者相结合起到人工皮肤的作用。Biobrane人工皮肤是双层膜状物,外层是薄的硅胶膜,内层是尼龙纤维,内外层均结合有猪源性胶原蛋白,这种产品主要作为烧伤处或供皮区的临时性覆盖敷料使用。

  结语

  组织工程学是近几年新兴的学科,其主要研究可替代性的人工器官及组织,其中组织工程皮肤是研究最为深入、应用最为广泛产品之一。按照其材料构成的不同可分为种子细胞和支架材料体外三维构建培养的组织工程皮肤、细胞组成的组织工程皮肤及支架材料构成的组织工程皮肤。人工皮肤可以用于治疗烧伤、烫伤、溃疡等多种皮肤疾病,且治疗效果十分良好,随着技术的不断进步,组织工程皮肤在临床上的应用逐渐增多,市场需求也将持续扩大,发展前景十分广阔。

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